mRNA治療領(lǐng)域的挑戰(zhàn)與前景

2020年，北京理工大學(xué)前沿交叉科學(xué)研究院黃淵余研究員課題組在生物領(lǐng)域期刊《Biotechnology Advances》發(fā)表了題為《The challenge and prospect of mRNA therapeutics landscape》的綜述論文（IF=12.831），系統(tǒng)總結(jié)了mRNA療法的關(guān)鍵技術(shù)和研究進(jìn)展（圖1）。

圖1 mRNA療法示意圖

(a)體外轉(zhuǎn)錄mRNA的結(jié)構(gòu)；(b)mRNA遞送載體示意圖；(c)mRNA入胞表達(dá)目的蛋白示意圖

基于信使RNA(mRNA)、小干擾RNA(siRNA)、以及CRISPR/Cas（規(guī)律性間隔的短回文序列重復(fù)簇）等核酸物質(zhì)的疾病防控技術(shù)，是未來(lái)生物醫(yī)藥領(lǐng)域比較活躍、重要的研究方向。其中，mRNA療法可通過(guò)外源導(dǎo)入mRNA糾正基因表達(dá)缺陷或異常，或?qū)⒈磉_(dá)抗原的mRNA制成疫苗。相較于傳統(tǒng)的DNA基因治療，mRNA療法成本更低、表達(dá)蛋白更快，且沒(méi)有基因整合風(fēng)險(xiǎn)。mRNA療法業(yè)已成為近年來(lái)具有前景的前沿研究領(lǐng)域，mRNA疫苗和藥物的相關(guān)研究正被快速推進(jìn)，目前已有60余種mRNA制劑進(jìn)入臨床階段。

該論文從mRNA的結(jié)構(gòu)特征、制藥關(guān)鍵技術(shù)、臨床前與臨床應(yīng)用進(jìn)展、挑戰(zhàn)與機(jī)遇等幾個(gè)方面詳細(xì)論述了mRNA制藥領(lǐng)域的現(xiàn)狀與未來(lái)。重點(diǎn)討論了mRNA制藥領(lǐng)域的關(guān)鍵技術(shù)，包括帽結(jié)構(gòu)（圖2），核苷酸修飾（圖3），遞送材料的結(jié)構(gòu)特征、組分配比等（圖4），闡述了mRNA在腫瘤疫苗、傳染病疫苗、蛋白質(zhì)替代治療和細(xì)胞治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展，也對(duì)目前已開(kāi)展的mRNA臨床試驗(yàn)和mRNA藥物研發(fā)管線(xiàn)進(jìn)行了梳理和總結(jié)。論文還指出，mRNA的穩(wěn)定性和免疫原性已在很大程度上得到解決，但體內(nèi)遞送問(wèn)題仍是最大的技術(shù)瓶頸，相較于分子量較小的siRNA和反義核酸(ASO)，mRNA的遞送難度更大、更具挑戰(zhàn)性。該綜述有望為從事mRNA療法研究的科研工作者提供一份從原理到技術(shù)、從臨床前探索到臨床研究的完整線(xiàn)路圖。

圖2 已用于表達(dá)蛋白質(zhì)的5'-帽類(lèi)似物

圖3 用于mRNA體外轉(zhuǎn)錄的代表性堿基修飾

圖4 代表性mRNA遞送載體的結(jié)構(gòu)與目標(biāo)組織

Weng Y, Li C, Yang T, et al. The challenge and prospect of mRNA therapeutics landscape. Biotechnol Adv. 2020;107534. doi:10.1016/j.biotechadv.2020.107534

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表1 合成帽結(jié)構(gòu)

表2 核苷酸原料及修飾堿基

表3 酶產(chǎn)品

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