抗體偶聯(lián)藥物(ADC) | 精準(zhǔn)靶向癌癥的“智能生物missile”

什么是抗體偶聯(lián)藥物(ADC)？

提起ADC，總是繞不開抗體藥，對于抗體藥可能大家已經(jīng)不陌生，是一種由抗體物質(zhì)組成的藥物，其靶向性強(qiáng)，相較于傳統(tǒng)化藥具有更小的副作用，而ADC簡單點(diǎn)來說就是在抗體的基礎(chǔ)上，再偶聯(lián)上有細(xì)胞毒性的小分子藥物，從而使得這種藥物在精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞的同時還具有更大的細(xì)胞殺傷性，使得療效更強(qiáng)。

圖1 ADC的三種組成部分—單克隆抗體、細(xì)胞毒性藥物和連接子

抗體偶聯(lián)藥物(ADC)的作用機(jī)制

ADC就像一枚精確制導(dǎo)的missile，先找到需要摧毀的位點(diǎn)，最后發(fā)射missile炸毀。ADC中的單克隆抗體負(fù)責(zé)尋找對應(yīng)腫瘤細(xì)胞上的抗原靶點(diǎn)，并與之特異性結(jié)合，形成ADC-抗原復(fù)合物，隨后被細(xì)胞內(nèi)吞，細(xì)胞中的溶酶體會對這個復(fù)合物進(jìn)行降解，隨后連接在抗體上的小分子細(xì)胞毒性藥物會被釋放到細(xì)胞內(nèi)，從而殺死腫瘤細(xì)胞。

圖2 ADC作用機(jī)制圖解

抗體偶聯(lián)藥物(ADC)的前世今生

早在 1910年，Paul Ehrlich 就提出了“magic bullets"的概念，假設(shè)某些化合物可以直接與細(xì)胞中的某些預(yù)期靶點(diǎn)接觸來治療疾病，1957年Mathé將甲氨蝶呤偶聯(lián)到抗白血病1210抗原免疫球蛋白上用于白血病的治療，拉開了ADC的研究序幕，而一直到1975年，雜交瘤技術(shù)的開發(fā)，才使得單抗藥領(lǐng)域得到極大發(fā)展，隨后的幾十年里，各種各樣的單抗藥如雨后春筍般出現(xiàn)，對傳統(tǒng)的癌癥治療手段提出挑戰(zhàn)，但在殺死癌細(xì)胞的效果上，依舊遜色于傳統(tǒng)化療，于是便有了抗體偶聯(lián)藥物的誕生，希望能在較小副作用的基礎(chǔ)上達(dá)到更好的抗癌效果。

圖3 ADC藥物發(fā)展史

ADC藥物研發(fā)的重心圍繞著特異性，療效，毒性三大塊展開，既要特異靶向腫瘤，又要保證在這個過程中ADC藥物不會被其他因素?fù)p壞，還要保證殺傷的范圍僅限于腫瘤，而不誤傷其他健康細(xì)胞。目前新一代的ADC藥物在特異性上已經(jīng)有了較好的表現(xiàn)，未來的發(fā)展中，連接子以及毒性化學(xué)小分子將成為開發(fā)關(guān)注點(diǎn)。

截止到2023年3月，世界上已有16款A(yù)DC藥物獲批上市，強(qiáng)勁的市場增勢，特殊的靶向能力，更好的臨床試驗結(jié)果，激發(fā)了全球科學(xué)家的開發(fā)熱情，應(yīng)市場需要，一些在結(jié)構(gòu)、功能和功效上與FDA批準(zhǔn)的生物藥品高度相似的生物仿制藥也隨之出現(xiàn)，為ADC藥物的前期研發(fā)提供強(qiáng)大的助力。

Absin ADC Reference Antibody

[1] Abuhelwa Z, Alloghbi A, Nagasaka M. A comprehensive review on antibody-drug conjugates (ADCs) in the treatment landscape of non-small cell lung cancer (NSCLC). Cancer Treat Rev. 2022 May;106:102393. doi: 10.1016/j.ctrv.2022.102393. Epub 2022 Apr 13. PMID: 35472631.

[2] Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93. doi: 10.1038/s41392-022-00947-7. PMID: 35318309; PMCID: PMC8941077.

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