文獻(xiàn)解讀 | 卵巢癌類器官耐藥機制研究

研究背景

卵巢癌是卵巢腫瘤的一種惡性腫瘤，是指生長在卵巢上的惡性腫瘤，其中90%~95%為卵巢原發(fā)性的癌，另外5%~10%為其它部位原發(fā)的癌轉(zhuǎn)移到卵巢。由于卵巢癌早期缺少癥狀，即使有癥狀也不特異，篩查的作用又有限，因此早期診斷比較困難，就診時60%~70%已為晚期，而晚期病例又療效不佳。因此，雖然卵巢癌的發(fā)病率低于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌居婦科惡性腫瘤的第三位，但死亡率卻超過宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌之和，高居婦科癌癥前列，是嚴(yán)重威脅婦女健康的最大疾患。

化療耐藥性是卵巢癌治療失敗的主要原因，研究化療耐藥的潛在機制并開發(fā)新的潛在治療靶點非常重要。

文章介紹

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院孫會貞老師于2022年2月7日發(fā)表在Cancer Communications（16.2/Q1）上題為“The Fibrillin-1/VEGFR2/STAT2 signaling axis promotes chemoresistance via modulating glycolysis and angiogenesis in ovarian cancer organoids and cells"的文章，在類器官和細(xì)胞系模型上驗證了FBN1/VEGFR2/STAT2信號軸，通過參與糖酵解和血管生成過程誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞的化學(xué)耐藥性并提出了一種新的FBN1靶向療法和和FBN1抑制和抗血管生成藥物的組合來治療卵巢癌。本研究通過使用體外和體內(nèi)類器官和細(xì)胞模型闡明了卵巢癌順鉑耐藥的新分子機制。RNA-seq顯示FBN1在卵巢癌順鉑耐藥類器官中高表達(dá)。隨后，F(xiàn)BN1被證實能夠通過VEGFR2/STAT2途徑調(diào)節(jié)糖酵解和血管生成，從而降低對順鉑的敏感性。

研究思路

對順鉑耐藥和敏感卵巢癌類器官進(jìn)行RNA測序，檢測類器官和卵巢癌臨床標(biāo)本中FBN1的表達(dá)水平。分析了FBN1-KO順鉑耐藥卵巢癌類器官和細(xì)胞系中的葡萄糖代謝、血管生成和順鉑敏感性。通過免疫沉淀，硝酸銀染色，質(zhì)譜，免疫熒光，蛋白質(zhì)印跡等實驗手段，發(fā)現(xiàn)FBN1介導(dǎo)VEGFR2受體的磷酸化，激活其下游FAK/PKB or AKT通路，誘導(dǎo)STAT2磷酸化，促進(jìn)STAT2的核易位，并最終改變了與STAT2介導(dǎo)的血管生成和糖酵解相關(guān)的基因的表達(dá)。

研究路線圖

研究結(jié)果

1、通過轉(zhuǎn)錄組測序，F(xiàn)BN1在順鉑耐藥卵巢癌類器官和組織中顯著高表達(dá)，并在臨床樣本中得到了驗證

2、FBN1通過調(diào)節(jié)糖酵解和血管生成促進(jìn)卵巢癌的順鉑耐藥性

3、通過IP和MS分析，F(xiàn)BN1調(diào)節(jié)VEGFR2/STAT2途徑以影響化療耐藥卵巢癌類器官和細(xì)胞的糖酵解和血管生成

4、FBN1 KO抑制卵巢癌體內(nèi)腫瘤進(jìn)展并增強順鉑敏感性

5、IHC和ELISA等實驗發(fā)現(xiàn)FBN1、VEGFR2和STAT2在人卵巢癌組織中共表達(dá)

結(jié)語

傳統(tǒng)的腫瘤研究模型如細(xì)胞系和PDX模型無法模擬人類癌癥的特征和異質(zhì)性，從而阻礙了科研成果臨床轉(zhuǎn)化。體外3D培養(yǎng)的患者來源類器官是由自組織干細(xì)胞產(chǎn)生的，在體外模擬人類癌癥生物過程方面具有更多優(yōu)勢，特別是在多種人類癌癥的藥物敏感性方面。

Ziliang Wang et al. “The Fibrillin-1/VEGFR2/STAT2 signaling axis promotes chemoresistance via modulating glycolysis and angiogenesis in ovarian cancer organoids and cells." Cancer communications (London, England) vol. 42,3 (2022): 245-265. doi:10.1002/cac2.12274

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