阿爾茨海默病：認(rèn)識(shí)、現(xiàn)狀與研究進(jìn)展

全球每3秒鐘就有一人患上癡呆癥，而阿爾茨海默病作為最常見的癡呆類型，正悄然成為老齡化社會(huì)很具挑戰(zhàn)的神經(jīng)退行性疾病之一。

在去了無(wú)數(shù)次的公園迷路，炒菜后忘記關(guān)火……65歲退休教師李爺爺?shù)摹袄虾?，實(shí)則是阿爾茨海默病敲響的警鐘。這不是簡(jiǎn)單的年老記憶衰退，而是一種進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，神經(jīng)元大量死亡，大腦功能逐漸受損。隨著全球人口老齡化加速，阿爾茨海默病已經(jīng)成為中國(guó)“積極應(yīng)對(duì)人口老齡化"國(guó)家戰(zhàn)略重點(diǎn)防控的重大慢病。據(jù)《2024年阿爾茨海默病事實(shí)與數(shù)據(jù)》報(bào)告顯示，阿爾茨海默病及其它癡呆癥是第七大死亡原因，也是全球老年人殘疾和依賴他人的主要原因之一。

01 疾病本質(zhì)，不僅僅是記憶丟失

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease）是最常見的腦退化癥，會(huì)使患者出現(xiàn)一系列癥狀，包括記憶力減退、難以執(zhí)行日?；顒?dòng)、判斷力和理解力下降，以及行為和情緒變化。這些癥狀是不可逆的，意味著喪失的能力無(wú)法恢復(fù)。該病有兩個(gè)主要病理特征：大腦中β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積形成的斑塊，和Tau蛋白過(guò)度磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)。

β-淀粉樣蛋白斑塊會(huì)阻礙腦部神經(jīng)細(xì)胞傳遞信息，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。而Tau蛋白的正常功能是維持神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸，但在阿爾茨海默病患者大腦中，Tau蛋白排列紊亂形成纏結(jié)，阻斷營(yíng)養(yǎng)輸送，同樣導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡。

02 全球現(xiàn)狀，老齡化下的健康挑戰(zhàn)

阿爾茨海默病起病隱匿、進(jìn)展不可逆，一旦進(jìn)入中晚期，將對(duì)患者家庭和社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)和照護(hù)負(fù)擔(dān)。中國(guó)主要以家庭照護(hù)模式為主，患者往往需要專人陪護(hù)，除直接醫(yī)療費(fèi)用外，患者家庭承受著更大比重的非直接成本。

年齡是患病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。阿爾茨海默病主要分為兩種類型：偶發(fā)性和家族性。偶發(fā)性與家族無(wú)特定聯(lián)系，是基因、環(huán)境和生活方式等因素復(fù)雜作用的結(jié)果，通常在60-65歲后發(fā)病。家族性阿爾茨海默癥則較為罕見，只占全部病例的5%以下，但由于特定基因突變，可由父母遺傳給子女，且發(fā)病年齡可能較早。

全球研究表明，近一半的阿爾茨海默癥病例可能與七項(xiàng)可改善的風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)：糖尿病、高血壓、肥胖癥、吸煙、抑郁癥、認(rèn)知活動(dòng)不足或低教育水平、和缺乏體能活動(dòng)。

03 識(shí)別癥狀，從記憶衰退到全面功能喪失

阿爾茨海默病的影響是多方面的，包括認(rèn)知和處事能力、情感與情緒、行為和體能的逐漸衰退。患者最初通常出現(xiàn)近期記憶障礙，如反復(fù)詢問(wèn)相同問(wèn)題、忘記最近發(fā)生的事情。隨病情進(jìn)展，原本熟悉的生活技能逐漸喪失，如忘記熟悉的菜譜怎么做，不知道如何系扣子。患者還可能分不清時(shí)間地點(diǎn)，在最熟悉的街道迷路；語(yǔ)言表達(dá)能力下降，忘記簡(jiǎn)單詞語(yǔ)，說(shuō)話邏輯混亂；性格和行為可能變得困惑、多疑、焦慮，與以往判若兩人。在病情晚期，患者的體能不能幸免，協(xié)調(diào)和活動(dòng)能力下降，最終影響進(jìn)食、洗澡和穿衣等基本自理能力。

04 研究方法，從早期篩查到納米技術(shù)

研究阿爾茨海默病的方法多樣且進(jìn)展迅速。早期篩查是當(dāng)前研究的重點(diǎn)方向。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院推出了AD社區(qū)早篩項(xiàng)目，形成了一套成熟的“居家初篩-社區(qū)復(fù)篩-醫(yī)院確診"的數(shù)字化篩查體系。居民通過(guò)手機(jī)APP或小程序，1分半鐘就能完成短版認(rèn)知篩查。這套系統(tǒng)首先通過(guò)居家篩查過(guò)濾50%低風(fēng)險(xiǎn)人群，社區(qū)復(fù)篩再篩除20%，最終僅10%至15%的高危對(duì)象需要轉(zhuǎn)診至醫(yī)院進(jìn)行精準(zhǔn)檢測(cè)。在診斷技術(shù)方面，生物標(biāo)志物研究取得了顯著進(jìn)展。血漿生物標(biāo)志物如神經(jīng)絲輕鏈（NfL）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）和磷酸化Tau-217（Ptau217）已成為神經(jīng)變性和AD病理的有前景指標(biāo)。核醫(yī)學(xué)科的淀粉樣蛋白特異性顯像技術(shù)通過(guò)PET-CT精準(zhǔn)捕捉腦內(nèi)Aβ蛋白沉積。這項(xiàng)技術(shù)可在患者臨床癥狀出現(xiàn)10年前，檢測(cè)到大腦內(nèi)Aβ蛋白的異常沉積。

納米技術(shù)在AD診療中展現(xiàn)出巨大潛力。納米顆粒因其高比表面積和可修飾特性，成為AD生物標(biāo)志物檢測(cè)的理想平臺(tái)。光學(xué)傳感納米材料（如金納米顆粒、量子點(diǎn)）可通過(guò)表面等離子共振或熒光信號(hào)放大技術(shù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)微量β-淀粉樣蛋白的高靈敏度檢測(cè)。電化學(xué)傳感技術(shù)則利用納米材料（如碳納米管、石墨烯）的導(dǎo)電性增強(qiáng)效應(yīng)，開發(fā)出便攜式AD診斷設(shè)備，顯著提升早期篩查效率。在治療研究方面，納米載體通過(guò)表面功能化修飾（如聚乙二醇化、靶向肽偶聯(lián)），可激活受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞作用或被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)制，跨越血腦屏障并精準(zhǔn)富集于病變腦區(qū)。

05 治療干預(yù)，現(xiàn)狀與希望并存

目前阿爾茨海默病還無(wú)法解決，也沒有可以制止病情惡化的治療方法?，F(xiàn)有數(shù)種藥物可以紓緩某些癥狀，如記憶力、語(yǔ)言、思考能力和動(dòng)作技能的減退。對(duì)藥物有反應(yīng)的患者可能改善生活質(zhì)量，效果可能持續(xù)數(shù)年。但這些藥物對(duì)患者的影響因人而異，并非對(duì)所有人都有效。早期診斷至關(guān)重要，早期接受治療，成功的機(jī)會(huì)較高。非藥物干預(yù)同樣重要。研究顯示，患者參與有意義、著重其長(zhǎng)處和能力的活動(dòng)，如運(yùn)動(dòng)和音樂，可大大改善生活質(zhì)量。家庭照護(hù)也是治療的重要組成部分。為患者打造安全舒適的環(huán)境，建立固定作息，使用記憶輔助工具，掌握有效的溝通技巧，以及鼓勵(lì)患者參與力所能及的活動(dòng)，都有助于維持患者的功能和自尊心。

06 未來(lái)展望，從可防可控到精準(zhǔn)治療

專家認(rèn)為，隨著早期診斷率提升和干預(yù)窗口前移，阿爾茨海默病有望成為可防可控的慢性病。研究證實(shí)，經(jīng)過(guò)精準(zhǔn)干預(yù)的Aβ陽(yáng)性高危人群，3至5年內(nèi)進(jìn)展為AD的比例僅約10%，遠(yuǎn)低于國(guó)際上1/3的平均水平。未來(lái)研究將更加注重疾病機(jī)制的探索。例如，復(fù)旦大學(xué)團(tuán)隊(duì)開發(fā)的高維中介遷移學(xué)習(xí)方法（TransHDM），為小樣本人群（如少數(shù)族裔或罕見病等研究）的疾病機(jī)制研究提供了有力的方法學(xué)工具。這種方法識(shí)別出了更多介導(dǎo)APOE ε4基因?qū)D病理進(jìn)展影響的脂質(zhì)代謝通路，包括甘油磷脂代謝、甘油脂代謝、鞘脂代謝和醚脂代謝。

基因研究也在不斷深入。最近研究發(fā)現(xiàn)，Ap1s1基因在衰老大腦中的減少會(huì)增強(qiáng)神經(jīng)元對(duì)β-淀粉樣蛋白和氧化應(yīng)激的脆弱性，在AD發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)表明Ap1s1可能成為緩解衰老相關(guān)認(rèn)知衰退和延遲AD發(fā)病的潛在治療靶點(diǎn)。

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)精準(zhǔn)干預(yù)的Aβ陽(yáng)性高危人群，3至5年內(nèi)進(jìn)展為AD的比例僅約10%，遠(yuǎn)低于國(guó)際上1/3的平均水平。納米技術(shù)驅(qū)動(dòng)的診斷和治療方法正在研發(fā)中，新型納米傳感器能在癥狀出現(xiàn)十年前發(fā)現(xiàn)疾病跡象。正如專家所言，這場(chǎng)與“大腦橡皮擦"的溫和抗?fàn)?，需?strong>藥物、愛與理解、耐心陪伴和科學(xué)照護(hù)的共同守護(hù)。

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