突破 EGFR-TKI 耐藥困境！揭秘肌苷代謝新機(jī)制

在肺腺癌治療中，EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）是 EGFR 突變患者的 “救命藥"，但 10-20 個(gè)月內(nèi)不可避免的耐藥問題，一直是臨床和科研的 “老大難"。近期，復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院胸外科團(tuán)隊(duì)在《Cancer Letters》發(fā)表重磅研究，從代謝重編程視角切入，首ci揭示肌苷（Inosine）代謝軸在 EGFR-TKI 耐藥中的核心作用，并提出靶向肌苷 / A2aR 軸的新策略。而 Absin 的多款產(chǎn)品，作為實(shí)驗(yàn) “基石"，全程支撐了這項(xiàng)突破性成果的產(chǎn)出。

一、研究思路：層層遞進(jìn)，解鎖耐藥 “代謝密碼"

團(tuán)隊(duì)采用 “發(fā)現(xiàn)問題→定位靶點(diǎn)→解析機(jī)制→驗(yàn)證療效" 的經(jīng)典科研邏輯，步步為營破解耐藥難題：

第yi步：篩選耐藥相關(guān)代謝物

先構(gòu)建奧希替尼耐藥細(xì)胞系（OR 細(xì)胞）和藥物耐受持留細(xì)胞（DTP 細(xì)胞），通過高通量代謝組學(xué)對(duì)比敏感細(xì)胞、耐藥細(xì)胞及臨床殘留腫瘤樣本，鎖定肌苷（Inosine）為顯著積累的關(guān)鍵代謝物。

第二步：解析肌苷介導(dǎo)耐藥的分子通路

結(jié)合 RNA-seq、Seahorse 代謝分析和信號(hào)通路驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)肌苷通過激活 A2aR-cAMP-PKA-CREB 通路，促進(jìn)線粒體氧化磷酸化（OXPHOS），最終增強(qiáng)細(xì)胞耐藥性。

第三步：尋找調(diào)控肌苷積累的 “開關(guān)"

聚焦肌苷代謝通路關(guān)鍵酶，發(fā)現(xiàn)嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）下調(diào)是肌苷積累的核心原因；進(jìn)一步機(jī)制證實(shí)，EGFR-TKI 通過抑制 EGFR/ERK 通路，降低 c-Myc S62 位點(diǎn)磷酸化，從而抑制 PNP 轉(zhuǎn)錄。

第四步：驗(yàn)證靶向治療潛力

在細(xì)胞、患者來源類器官（PDOs）、細(xì)胞異種移植（CDX）和自發(fā)性肺癌小鼠模型中，驗(yàn)證 “PNP 過表達(dá)" 或 “A2aR 抑制劑（Taminadenant）" 可顯著逆轉(zhuǎn)耐藥，增強(qiáng) EGFR-TKI 療效。

二、核心研究成果：肌苷代謝軸成耐藥 “突破口"

這項(xiàng)研究的 4 大關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，為肺腺癌耐藥治療提供了全新方向：

肌苷是耐藥的 “代謝標(biāo)志物"

肌苷在 OR 細(xì)胞、DTP 細(xì)胞及臨床 TKI 殘留腫瘤中均顯著升高，且其水平與耐藥程度正相關(guān)；外源性補(bǔ)充肌苷可直接降低細(xì)胞對(duì) EGFR-TKI 的敏感性。

肌苷通過 “A2aR-OXPHOS" 驅(qū)動(dòng)耐藥

肌苷激活 A2aR 后，通過 cAMP-PKA-CREB 通路上調(diào) OXPHOS 相關(guān)基因表達(dá)，增強(qiáng)線粒體能量代謝，幫助細(xì)胞抵御 TKI 殺傷；抑制 OXPHOS 可恢復(fù)耐藥細(xì)胞對(duì) TKI 的敏感性。

PNP 是調(diào)控肌苷的 “核心靶點(diǎn)"

PNP 是肌苷降解的關(guān)鍵酶，其表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致肌苷堆積；過表達(dá) PNP 不僅可降低肌苷水平，還能通過升高黃嘌呤、尿酸和 ROS 誘導(dǎo)耐藥細(xì)胞死亡。

靶向肌苷 / A2aR 軸可 “逆轉(zhuǎn)耐藥 + 調(diào)節(jié)免疫"

A2aR 抑制劑（Taminadenant）與 EGFR-TKI 聯(lián)用，不僅在 PDOs、CDX 模型中抑制腫瘤生長(zhǎng)，還能減少腫瘤微環(huán)境中 M2 型巨噬細(xì)胞極化，改善免疫抑制狀態(tài)。

三、Absin 產(chǎn)品：科研成果背后的 “關(guān)鍵支撐"

一項(xiàng)高質(zhì)量研究的產(chǎn)出，離不開可靠的實(shí)驗(yàn)工具。在本研究中，Absin 的細(xì)胞因子、抗體、基質(zhì)膠、類器官培養(yǎng)基多款產(chǎn)品，貫穿 “細(xì)胞培養(yǎng)→分子檢測(cè)→類器官建模" 關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性提供了核心保障：

1. 巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)核心因子：重組小鼠 M-CSF（貨號(hào)：abs05706）

• 應(yīng)用場(chǎng)景：骨髓來源巨噬細(xì)胞（BMDMs）分化誘導(dǎo)

• 實(shí)驗(yàn)作用：研究團(tuán)隊(duì)從 6-8 周小鼠股骨、脛骨中提取骨髓細(xì)胞，加入 Absin 的 M-CSF（40 ng/mL）培養(yǎng) 7 天，成功誘導(dǎo)出功能正常的 BMDMs，用于后續(xù)肌苷對(duì)巨噬細(xì)胞極化的影響研究。

產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)：Absin 重組 M-CSF 活性高、純度高，可高效誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞定向分化，確保后續(xù) “肌苷促進(jìn) M2 型極化" 實(shí)驗(yàn)的細(xì)胞模型穩(wěn)定性。

2. 關(guān)鍵蛋白檢測(cè)抗體：覆蓋 PNP、AMPK、CREB 等核心靶點(diǎn)

本研究通過 Western blot 和免疫組化（IHC）驗(yàn)證關(guān)鍵蛋白表達(dá)，Absin 的特異性抗體為分子機(jī)制解析提供了直接證據(jù)：

產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)：Absin 抗體特異性強(qiáng)、信噪比高，可精準(zhǔn)檢測(cè)目標(biāo)蛋白及其磷酸化形式，幫助團(tuán)隊(duì)清晰捕捉 “肌苷→A2aR→cAMP-PKA-CREB" 通路的激活過程，以及 PNP 在耐藥細(xì)胞中的下調(diào)趨勢(shì)。

3. 肺腺癌類器官研究核心：Absin 基質(zhì)膠（abs9490）+ 肺癌類器官培養(yǎng)基（abs9525）

• 應(yīng)用場(chǎng)景：EGFR 突變肺腺癌患者來源類器官（PDOs）構(gòu)建與培養(yǎng)

• 實(shí)驗(yàn)作用：研究團(tuán)隊(duì)將臨床 EGFR 突變肺腺癌組織解離為單細(xì)胞后，與 Absin 生長(zhǎng)因子降低型基質(zhì)膠（abs9490）混合鋪板（形成 30μL 圓頂狀），再加入 Absin 肺癌類器官專用培養(yǎng)基（abs9525）培養(yǎng)，成功構(gòu)建出保留患者腫瘤特征的 PDOs 模型（原文 2.11 節(jié)）。在該模型中，團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了 “肌苷會(huì)降低 PDOs 對(duì)奧希替尼的敏感性，而 A2aR 抑制劑可恢復(fù)敏感性" 的核心結(jié)論 —— 通過觀察 PDOs 形態(tài)變化和 luminescence 活性檢測(cè)，直接證實(shí)靶向肌苷 / A2aR 軸的治療潛力。

產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)：

• Absin 基質(zhì)膠（abs9490）成分明確、批次穩(wěn)定性高，能精準(zhǔn)模擬體內(nèi)腫瘤微環(huán)境，支持 PDOs 長(zhǎng)期存活（7-10 天傳代一次）；

• 肺癌類器官培養(yǎng)基（abs9525）含類器官生長(zhǎng)必需的細(xì)胞因子與營養(yǎng)成分，可維持腫瘤細(xì)胞的原代特征，確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床場(chǎng)景高度契合。

四、總結(jié)與展望：從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化，Absin 全程護(hù)航

這項(xiàng)研究，不僅揭示了肌苷代謝在 EGFR-TKI 耐藥中的新機(jī)制，更為臨床提供了 “靶向肌苷 / A2aR 軸" 的聯(lián)合治療新策略。而 Absin 作為生命科學(xué)百寶箱，始終以 “高質(zhì)量產(chǎn)品" 為核心，從細(xì)胞因子、特異性抗體到類器官基質(zhì)，quan方位滿足腫瘤代謝、信號(hào)通路、免疫微環(huán)境等研究需求。

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