明星信號通路PI3K/Akt

PI3K/Akt通路調(diào)控多種細胞功能，包括代謝、生長、增殖、存活、轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)合成等。其通路失調(diào)見于多種人類疾病，包括癌癥、糖尿病、心血管疾病和神經(jīng)疾病等，是目前學(xué)界的研究熱點。有鑒于此，PI3K和Akt相關(guān)的小分子抑制劑藥物開發(fā)也備受矚目。

摘自CST

下面我們就來梳理一下PI3K/Akt信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑吧。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)根據(jù)其P110亞基結(jié)構(gòu)特點和底物分子不同可分為三大類，功能為重要、研究多的是第Ⅰ類 PI3K，由催化亞基 P110 和調(diào)節(jié)亞基 P85 組成。

PI3K可被生長因子、細胞因子、激素等多種細胞外信號通過整合素、受體酪氨酸激酶、細胞因子受體、B 細胞和 T 細胞受體、G 蛋白偶聯(lián)受體等途徑刺激激活。

PI3K激活可使膜磷酸肌醇磷酸化，催化肌醇環(huán)上3位羥基生成3,4二磷酸磷脂酰

肌醇(phosphatidylinositol-3,4-biphosphate，PIP2)及3,4,5三磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate，PIP3)，PIP3可通過與Akt的PH(pleckstrin homology)區(qū)結(jié)合來激活A(yù)kt。抑癌基因磷酸酶和張力蛋白同源蛋白(PTEN)則通過去磷酸化PIP3抑制Akt活性。

Akt即蛋白激酶B（PKB），是一種Ser/Thr蛋白激酶。在磷脂酰肌醇依賴的蛋白激酶(phosphoinositide-dependent protein kinase，PDK)的協(xié)同作用下，PIP3可與Akt結(jié)合，導(dǎo)致Akt從胞漿轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜，并促進Akt的Ser473和Thr308位點磷酸化。

Ser473或/和Thr308位點的磷酸化是Akt激活的必要條件，而Akt激活是其發(fā)揮廣泛生物學(xué)效應(yīng)的重要前提。激活的Akt可以：

   1） 作用于TSC1/TSC2復(fù)合體以及mTORC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進而調(diào)節(jié)細胞生長；

   2） 直接抑制促凋亡蛋白（如Bad）或抑制由轉(zhuǎn)錄因子（如FoxO）產(chǎn)生促凋亡信號，實現(xiàn)其細胞存活主要調(diào)節(jié)因子的作用；

   3） 通過磷酸化palladin和vimentin，參與細胞遷移和侵襲；

   4） 磷酸化CDK的抑制劑p21和p27，進而影響細胞增殖；

   5） 促進糖原合酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3,  GSK-3)底物磷酸化；

   6） 激活A(yù)S160和PFKFB2，對調(diào)節(jié)代謝發(fā)揮重要作用；

   7） 通過磷酸化IKKα和Tpl2，調(diào)節(jié)NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；

   8） 調(diào)節(jié)參與神經(jīng)功能的多種蛋白，包括GABA受體、ataxin-1和huntingtin 蛋白。

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