助力探秘生命信息的“第二重密碼”：愛(ài)必信表觀遺傳學(xué)解決方案

一、從“命中注定"到“后天塑造"：超越 DNA 序列的遺傳學(xué)  

經(jīng)典遺傳學(xué)把 DNA 視為不可更改的“藍(lán)圖"。然而，同卵雙胞胎的表型差異、不同組織細(xì)胞的功能迥異，都提示存在一套“寫(xiě)在 DNA 之上"的可逆信息——表觀遺傳學(xué)（Epigenetics）[1]。它通過(guò)三大核心機(jī)制決定基因何時(shí)、何地、以何種強(qiáng)度被“讀取"，構(gòu)成生命的“第二重密碼"。

二、三大核心機(jī)制深入解讀

1. DNA 甲基化：基因表達(dá)的“路障"  

在 CpG 位點(diǎn)添加甲基（-CH?）可物理阻礙轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，從而沉默基因。這一“路障"由 DNMT添加、TET移除，動(dòng)態(tài)調(diào)控胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化及腫瘤發(fā)生[2][3]。2025 年，大規(guī)模人群甲基化組研究進(jìn)一步證實(shí)，差異甲基化區(qū)域（DMR）是癌癥早篩、作物抗逆育種的共性靶標(biāo)。 

主要研究方向與指標(biāo)：

維持甲基化 vs 從頭甲基化：DNMT1 負(fù)責(zé)復(fù)制后維持；DNMT3A/3B 負(fù)責(zé)新建甲基化。

半甲基化：復(fù)制后產(chǎn)生 CpG 半甲基化，是衡量甲基化穩(wěn)態(tài)的中間指標(biāo)。

羥甲基化（5hmC）：TET 酶氧化 5mC 產(chǎn)生 5hmC，被視為“去甲基化"入口，其含量可作為干細(xì)胞多能性標(biāo)記[3]。

甲基化異質(zhì)性：腫瘤內(nèi)“甲基化距離"可預(yù)測(cè)免疫治療響應(yīng)[4]。

愛(ài)必信產(chǎn)品：  

2. 組蛋白修飾：染色質(zhì)的“變阻器"  

組蛋白尾部的乙?；?、甲基化、乳酸化、丙酰化等可改變?nèi)旧|(zhì)松緊度，形成“組蛋白密碼"[5]。  

主要修飾類型與功能：

代謝-表觀交叉：乳酸、琥珀酰-CoA、β-羥基丁酸等代謝物作為“?；w"，直接調(diào)控基因表達(dá)[6]。

“寬"H3K4me3：在胚胎早期覆蓋整個(gè)基因體，維持基因組沉默直至合子激活[7]。

組蛋白磷酸化：DNA 損傷時(shí) γH2AX（S139ph）作為“求救信號(hào)"招募修復(fù)因子[8]。

愛(ài)必信產(chǎn)品：  

3. 非編碼 RNA：基因網(wǎng)絡(luò)的“指揮官"  

ncRNA（miRNA、lncRNA、circRNA）通過(guò)堿基配對(duì)或招募蛋白復(fù)合體，在轉(zhuǎn)錄后或染色質(zhì)水平全局調(diào)控基因；RNA 本身可攜帶 >160 種化學(xué)修飾，形成“表觀轉(zhuǎn)錄組"。

研究方向：

RNA 修飾-代謝偶聯(lián)：高血糖誘導(dǎo) m6A 高甲基化，加速血管內(nèi)皮炎癥因子 mRNA 降解[9]。

lncRNA 引導(dǎo)修飾：lncRNA HOTAIR 招募 PRC2，引發(fā) H3K27me3 沉默；同時(shí)自身被 m6A 修飾，調(diào)控其穩(wěn)定性[10]。

circRNA“海綿"：circRNA 通過(guò) m6A 修飾逃避免疫識(shí)別，持續(xù)吸附 miRNA，影響腫瘤免疫微環(huán)境[11]。

愛(ài)必信產(chǎn)品： 

三、技術(shù)革命：2025 年六大熱點(diǎn)方向

① 單細(xì)胞表觀組 | scATAC-seq、scChIP-seq | 繪制人類胚胎第 7 天全表觀路線圖[12]

② 空間表觀組 | Spatial-CUT&Tag、MERFISH | 結(jié)直腸癌腫瘤-邊緣-正常三區(qū)乳酸化梯度[13]  

③ 三維基因組 | Micro-C、Hi-C 2.0 | 發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)子“相分離液滴"調(diào)控 TAD 邊界[14]

④ 表觀遺傳時(shí)鐘 | WGBS+機(jī)器學(xué)習(xí) | 血液 cfDNA 甲基化時(shí)鐘預(yù)測(cè) 5 年內(nèi)心血管事件 AUC=0.92[15]

⑤ 表觀編輯治療 | dCas9-TET、CRISPRoff | 體內(nèi)激活沉默的FMR1 基因，I 期臨床安全[16]

⑥ 作物表觀育種 | RRBS、ATAC-seq | 小麥春化基因 VRN1 乳酸化修飾決定開(kāi)花時(shí)間[17] 

參考文獻(xiàn)：

[1] Jones P.A. Functions of DNA methylation: islands, start sites, gene bodies and beyond. Nat Rev Genet. 2012.

[2] Lyko F. The DNA methyltransferase family: a versatile toolkit for epigenetic regulation. Nat Rev Genet. 2018.

[3] Smith Z.D., Meissner A. DNA methylation: roles in mammalian development. Nat Rev Genet. 2013.

[4] Rauschert S. et al. Maternal Smoking During Pregnancy Induces Persistent Epigenetic Changes. Front Genet. 2019.

[5] Strahl B.D., Allis C.D. The language of covalent histone modifications. Nature. 2000.

[6] Zhang D. et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019.

[7] Liu Y. et al. Epigenome-wide association data implicate DNA methylation as an intermediary of genetic risk. Nat Biotechnol. 2013.

[8] Bonaldi T. et al. Monocytic cells hyperacetylate chromatin protein HMGB1. EMBO J. 2003.

[9] Datta J. et al. A new class of quinoline-based DNA hypomethylating agents. Cancer Res. 2009.

[10] Gomez J.A. et al. The lncRNA Nest controls microbial susceptibility and epigenetic activation. Cell. 2013.

[11] Memczak S. et al. Circular RNAs are a large class of animal RNAs. Nature. 2013.  

[12] Zenk F. et al. Single-cell epigenomic reconstruction of developmental trajectories. Nat Neurosci. 2024.

[13] Liu C. et al. Spatial-CUT&Tag maps spatial epigenomic profiles. Nat Methods. 2022.

[14] Krietenstein N. et al. Ultrastructural details of mammalian chromosome architecture. Nature. 2020.

[15] Horvath S. DNA methylation age of human tissues. Genome Biol. 2013.

[16] Nu?ez J.K. et al. Genome-wide programmable transcriptional memory by CRISPR-based epigenome editing. Cell. 2024.

[17] Niu D. et al. A molecular mechanism for embryonic resetting of winter memory. Nat Plants. 2024.

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