【IF 15.7】Bcl11a 如何調(diào)控造血干細(xì)胞衰老？

在衰老過(guò)程中，造血干細(xì)胞（HSC）功能衰退會(huì)引發(fā)貧血、免疫缺陷等一系列健康問(wèn)題，其背后的分子機(jī)制一直是免疫學(xué)與衰老研究領(lǐng)域的重點(diǎn)。近日，來(lái)自同濟(jì)大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)在《Science Immunology》發(fā)表重磅研究" Bcl11a maintains hematopoietic stem cell function but accelerates inflammation-driven exhaustion during aging"，揭示了轉(zhuǎn)錄因子 Bcl11a 在 HSC 衰老中的雙重作用，為延緩造血系統(tǒng)衰老、改善相關(guān)疾病提供了全新靶點(diǎn)。而在這項(xiàng)高質(zhì)量研究中，Absin 的 IL-1β ELISA 檢測(cè)試劑盒（貨號(hào)：abs520001）成為解析炎癥機(jī)制的關(guān)鍵工具，為研究成果的產(chǎn)出提供了可靠支持。

一、研究背景：聚焦 HSC 衰老，破解 Bcl11a 的 “雙面劍" 謎題

造血干細(xì)胞是維持終身血液與免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的核心，但其功能會(huì)隨年齡增長(zhǎng)逐漸衰退 —— 表現(xiàn)為自我更新能力下降、DNA 損傷累積、分化失衡等。此前研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子 Bcl11a 在年輕小鼠 HSC 中高表達(dá)，對(duì)維持其多能性至關(guān)重要，且在多種血液腫瘤中存在異常過(guò)表達(dá)。但 Bcl11a 在 HSC 衰老過(guò)程中具體扮演什么角色？是 “保護(hù)者" 還是 “加速者"？這一問(wèn)題尚未明確。

研究團(tuán)隊(duì)提出核心假設(shè)：Bcl11a 可能通過(guò)細(xì)胞自主性（直接調(diào)控 HSC 自身功能）與非細(xì)胞自主性（調(diào)控骨髓微環(huán)境）兩種方式，對(duì) HSC 衰老產(chǎn)生雙重影響。為驗(yàn)證這一假設(shè)，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一系列精巧實(shí)驗(yàn)，而炎癥因子 IL-1β 作為骨髓微環(huán)境中的關(guān)鍵信號(hào)分子，其水平檢測(cè)成為連接 Bcl11a 作用與 HSC 衰老的核心環(huán)節(jié) —— 這也正是 Absin abs520001 產(chǎn)品發(fā)揮作用的關(guān)鍵場(chǎng)景。

二、研究思路：從 “細(xì)胞自主性" 到 “微環(huán)境調(diào)控"，層層拆解 Bcl11a 的作用機(jī)制

1. 構(gòu)建誘導(dǎo)性嵌合小鼠模型，精準(zhǔn)追蹤 Bcl11a 的細(xì)胞自主性作用

為避免傳統(tǒng)基因敲除 / 過(guò)表達(dá)模型的局限性，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新構(gòu)建了可誘導(dǎo) Bcl11a 嵌合（iMOSBcl11a）小鼠模型：通過(guò) Cre 重組酶介導(dǎo)，使小鼠體內(nèi)同時(shí)存在 Bcl11a 過(guò)表達(dá)細(xì)胞（T1-eGFP 標(biāo)記）與對(duì)照細(xì)胞（T2-tdTomato 標(biāo)記），且兩種細(xì)胞共享同一骨髓微環(huán)境，可直接對(duì)比 Bcl11a 對(duì) HSC 的內(nèi)在影響。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：Bcl11a 過(guò)表達(dá)的 HSC（T1-eGFP+）在衰老過(guò)程中，自我更新能力顯著增強(qiáng) —— 表現(xiàn)為移植后的造血重建效率更高、DNA 損傷更少（γH2AX 焦點(diǎn)減少），且能維持 H4K16ac 等蛋白的極化狀態(tài)（圖 1）。進(jìn)一步通過(guò) RNA-seq、ATAC-seq 等多組學(xué)分析證實(shí)，Bcl11a 通過(guò)促進(jìn) HSC 靜息狀態(tài)相關(guān)基因表達(dá)、抑制細(xì)胞活化通路，直接保護(hù) HSC 功能，延緩其內(nèi)在衰老。

圖1 γH2AX 標(biāo)記的 DNA 損傷焦點(diǎn)在 Bcl11a 過(guò)表達(dá) HSC 中顯著減少；H4K16ac 極化狀態(tài)在 Bcl11a 過(guò)表達(dá) HSC 中更穩(wěn)定，標(biāo)尺 = 2μm

2. 鎖定關(guān)鍵靶點(diǎn) Fcer1g，揭示 Bcl11a 的 “抗活化" 機(jī)制

為明確 Bcl11a 調(diào)控 HSC 靜息的分子靶點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò) CUT&Tag（染色質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)檢測(cè)）結(jié)合 RNA-seq、ATAC-seq 分析，發(fā)現(xiàn) Bcl11a 可直接結(jié)合到Fcer1g 基因啟動(dòng)子區(qū)域 ，抑制其表達(dá)。Fcer1g 是 Fc 受體的共同亞基，其介導(dǎo)的信號(hào)會(huì)激活 HSC 分化、削弱自我更新能力（圖 2）。

實(shí)驗(yàn)證實(shí)：Bcl11a 過(guò)表達(dá)的 HSC 中，F(xiàn)cer1g mRNA 與蛋白水平顯著降低，且對(duì) IgG 免疫復(fù)合物（IC）誘導(dǎo)的活化不敏感；而敲除 Fcer1g 后，即使在炎癥刺激下，HSC 仍能維持自我更新能力。這表明，Bcl11a 通過(guò) “抑制 Fcer1g - 活化信號(hào)軸"，為 HSC 筑起 “保護(hù)屏障"。

圖2：CUT&Tag 驗(yàn)證 Bcl11a 結(jié)合 Fcer1g 啟動(dòng)子；Bcl11a 過(guò)表達(dá)顯著降低 HSC 中 Fcer1g 蛋白水平，FMO 為陰性對(duì)照

3. 轉(zhuǎn)向非細(xì)胞自主性：Bcl11a 通過(guò)促進(jìn) IL-1β，加速骨髓炎癥與 HSC 衰老

有趣的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) Bcl11a 并非單純的 “保護(hù)者"—— 其過(guò)表達(dá)會(huì)通過(guò)非細(xì)胞自主性方式破壞骨髓微環(huán)境：

•  一步：Bcl11a 促進(jìn)骨髓髓系細(xì)胞分泌IL-1β：通過(guò) CUT&Tag 與雙熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Bcl11a 可與轉(zhuǎn)錄因子 PU.1 協(xié)同結(jié)合到 IL-1β 基因啟動(dòng)子，顯著增強(qiáng)其表達(dá)；
•  二步：IL-1β 惡化 HSC 功能：升高的 IL-1β 會(huì)誘導(dǎo) HSC 中 Fc 受體表達(dá)，增強(qiáng) Fcer1g 信號(hào)，最終導(dǎo)致 HSC 過(guò)度分化、自我更新能力喪失（圖 3）；
•  關(guān)鍵驗(yàn)證：阻斷 IL-1β 可逆轉(zhuǎn) HSC 衰老：當(dāng)使用 IL-1 受體拮抗劑 Anakinra 處理小鼠后，Bcl11a 過(guò)表達(dá)引起的 HSC 功能衰退被wan全抑制。

而在這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)中，Absin 的 IL-1β ELISA 試劑盒（abs520001） 發(fā)揮了核心作用 —— 研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)該試劑盒精準(zhǔn)檢測(cè)了骨髓液及髓系細(xì)胞培養(yǎng)上清中的 IL-1β 水平，直接證實(shí)：Bcl11a 過(guò)表達(dá)小鼠的骨髓 IL-1β 濃度顯著高于對(duì)照小鼠，且髓系細(xì)胞分泌 IL-1β 的能力明顯增強(qiáng)（圖 3 右）。該結(jié)果為 “Bcl11a 通過(guò) IL-1β 調(diào)控骨髓微環(huán)境" 這一結(jié)論提供了直接的定量證據(jù)。

圖3：Bcl11a 與 PU.1 協(xié)同激活 IL-1β 啟動(dòng)子；Absin abs520001 檢測(cè)顯示，Bcl11a 過(guò)表達(dá)小鼠骨髓液中 IL-1β 濃度顯著升高，n=7，*P<0.01

4. 總結(jié)：Bcl11a 的 “雙重角色" 與 IL-1β-Fcer1g 軸的核心作用

綜合所有實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)提出 Bcl11a 調(diào)控 HSC 衰老的 “雙重機(jī)制模型"（圖 4）：
•  細(xì)胞自主性保護(hù)：Bcl11a 直接抑制 Fcer1g 表達(dá)，維持 HSC 靜息狀態(tài)，延緩內(nèi)在功能衰退；
•  非細(xì)胞自主性破壞：Bcl11a 促進(jìn)骨髓髓系細(xì)胞分泌 IL-1β，通過(guò) IL-1β-Fcer1g 軸激活 HSC 分化，加速其耗竭。

這一模型wan美解釋了 Bcl11a 在 HSC 衰老中的 “雙面劍" 效應(yīng)，也為干預(yù)策略提供了明確方向 —— 例如通過(guò)調(diào)控 Bcl11a 表達(dá)平衡、阻斷 IL-1β 信號(hào)，可同時(shí)保護(hù) HSC 自身功能并改善骨髓微環(huán)境。

圖4：紅色箭頭：Bcl11a 的非細(xì)胞自主性破壞作用；綠色箭頭：Bcl11a 的細(xì)胞自主性保護(hù)作用；Absin abs520001 用于檢測(cè) IL-1β 水平，驗(yàn)證微環(huán)境調(diào)控機(jī)制

三、Absin abs520001：精準(zhǔn)檢測(cè) IL-1β，助力炎癥機(jī)制研究

在本研究中，Absin 的 IL-1β ELISA 檢測(cè)試劑盒（貨號(hào)：abs520001） 并非簡(jiǎn)單的 “檢測(cè)工具"，而是連接 “Bcl11a 調(diào)控" 與 “微環(huán)境炎癥" 的關(guān)鍵紐帶。該試劑盒為何能得到研究團(tuán)隊(duì)的信賴(lài)？核心優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在以下三點(diǎn)：

1.  高靈敏度與特異性：可精準(zhǔn)檢測(cè)小鼠骨髓液、細(xì)胞培養(yǎng)上清等樣本中的IL-1β 水平，檢測(cè)限低至 pg 級(jí)，有效區(qū)分不同實(shí)驗(yàn)組的細(xì)微差異；
2.  操作便捷與重復(fù)性好：按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作，可在短時(shí)間內(nèi)完成批量樣本檢測(cè)，且多次重復(fù)實(shí)驗(yàn)的 CV 值 < 10%，確保數(shù)據(jù)可靠性；
3.  適配多樣本類(lèi)型：無(wú)論是新鮮收集的骨髓液，還是體外培養(yǎng)的髓系細(xì)胞上清，均能通過(guò)該試劑盒獲得穩(wěn)定的檢測(cè)結(jié)果，滿(mǎn)足研究中不同場(chǎng)景的需求。

正如本研究所示，abs520001 不僅證實(shí)了 Bcl11a 過(guò)表達(dá)對(duì) IL-1β 分泌的促進(jìn)作用，還為 “IL-1β 是 Bcl11a 非細(xì)胞自主性作用的關(guān)鍵介質(zhì)" 這一核心結(jié)論提供了直接證據(jù)，成為推動(dòng)研究突破的重要助力。

四、研究意義與未來(lái)展望

這項(xiàng)研究不僅揭示了 Bcl11a 在 HSC 衰老中的雙重作用機(jī)制，更為相關(guān)疾病的干預(yù)提供了新靶點(diǎn)：例如針對(duì)化療、CAR-T 治療后常見(jiàn)的造血功能損傷，可通過(guò)調(diào)控 Bcl11a 或阻斷 IL-1β 信號(hào)，促進(jìn) HSC 恢復(fù)；同時(shí)，該研究也為理解炎癥與衰老的關(guān)聯(lián)提供了全新視角。

而 Absin 作為生命科學(xué)研究的可靠伙伴，將持續(xù)為科研工作者提供高質(zhì)量的試劑與工具 —— 從 ELISA 試劑盒、抗體到小分子化合物，Absin 致力于助力更多像這樣的突破性研究，推動(dòng)生命科學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)步。未來(lái)，期待 Absin 產(chǎn)品能在更多免疫學(xué)、衰老學(xué)、腫瘤學(xué)研究中發(fā)揮作用，為科研成果轉(zhuǎn)化提供堅(jiān)實(shí)支持。

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